不知不覺之間，生物藥在全球暢銷藥TOP10榜單中已經(jīng)占據(jù)主導位置，修美樂更是連續(xù)多年榮膺“藥王”稱號。毫無疑問，生物藥的風頭這幾年已經(jīng)蓋過了化學藥。隨著腫瘤免疫療法在治療晚期癌癥，以及其他生物藥在罕見病和疑難雜癥中的突破性成功，未來幾年生物制藥產(chǎn)業(yè)必將在很長時間內(nèi)繼續(xù)保持迅猛發(fā)展。

　　借著這股春風，全球生物制藥外包行業(yè)也迎來了一派欣欣向榮的景象。本文從“技術、設施、并購、合作”四個方面對2017年全球生物制藥外包行業(yè)的大事件做一個盤點。

技術

　　2017年5月，MilliporeSigma開發(fā)出新的CRISPR基因組編輯方法，稱為proxy-CRISPR。細菌中發(fā)現(xiàn)的大部分天然CRISPR系統(tǒng)未經(jīng)深入工程再造是無法與人類細胞發(fā)生作用的，而proxy-CRISPR提供了一種快速簡便的方法，無須對天然CRISPR蛋白進行工程再造就可以提高其使用性。該技術可以切除此前未達到的細胞位點，使CRISPR更加高效、靈活和專一，為科研人員提供更多實驗選擇，而且可以更快得到結果，從而加速藥物開發(fā)。截止到12月底，proxy-CRISPR技術已經(jīng)獲得澳大利亞、歐洲、加拿大和新加坡等國家和地區(qū)專利局授權。

　　2017年6月，F(xiàn)ujifilmDiosynth的pAVEway?高級蛋白表達系統(tǒng)自從2007年投入市場以來完成了第100個項目;該系統(tǒng)有助于基于大腸桿菌的工藝進行可靠的規(guī)模化GMP生產(chǎn);不僅可以通過將表達和分泌關聯(lián)從而有效控制蛋白表達，也可以通過緩慢表達帶來更高折疊率，以及通過持續(xù)細胞生長保持蓄積數(shù)小時。該系統(tǒng)特別適用于對細胞有毒性且難以表達的蛋白質(zhì)，以及折疊和胞周質(zhì)分泌面臨挑戰(zhàn)等情況。

設施

　　2017年4月，EAG Laboratories宣布擴充生物制藥開發(fā)能力，在密蘇里州哥倫比亞市建設專門的生物檢測實驗室，增加細胞培養(yǎng)孵化器和檢測設備，提高產(chǎn)能和檢測效率，從而支持同時開展多個項目。實驗室被分割為多個小單元，從而將細胞系之間的交叉污染風險降低到最小。同時，公司還將增加約35%生物制藥科研團隊，應對不斷增長的業(yè)務需求。

　　2017年5月，勃林格殷格翰舉辦上海張江基地的商業(yè)化生產(chǎn)開業(yè)慶典。該基地一期投資超過7000萬歐元，從事基于哺乳細胞培養(yǎng)技術的生物制藥開發(fā)和生產(chǎn)。從2014年起，BI張江基地已經(jīng)開始100L和500L規(guī)模臨床樣品生產(chǎn)?，F(xiàn)在也可以進行2000L一次性反應器臨床樣品和商業(yè)化生產(chǎn)。未來還將靈活增加2000L一次性反應器和灌裝設施以滿足增長的市場需求。

　　2017年7月，勃林格殷格翰宣布投資2.17億美元升級并擴建位于Fremont生產(chǎn)基地，同時新增300個崗位。BIFremont基地現(xiàn)有500名員工，涵蓋從小試到商業(yè)化規(guī)模的生物制藥開發(fā)和生產(chǎn)能力，包括原液、灌裝、包裝和器械組裝。

　　2017年9月，MilliporeSigma亞太地區(qū)首家BioReliance? End-to-End生物開發(fā)中心在中國上海正式開業(yè)。該中心專注于為生物制藥企業(yè)提供全面的工藝開發(fā)能力和服務，包括細胞株的開發(fā)、上下游工藝開發(fā)和臨床前樣品生產(chǎn)。該中心旨在滿足亞太地區(qū)客戶的特定需求，將為中國和亞太地區(qū)的生物制藥公司提供一整套服務，幫助加快臨床藥物從分子到商業(yè)化生產(chǎn)的研發(fā)速度。

　　2017年9月，賽多利斯旗下SartoriusStedim Cellca開工建設位于德國烏爾姆的細胞培養(yǎng)技術中心，投資總額3000萬歐元。Sartorius Stedim Cellca現(xiàn)有90名員工，主要從事細胞系和蛋白生產(chǎn)工藝開發(fā)，授權蛋白生產(chǎn)技術，并提供細胞培養(yǎng)基。

　　2017年12月，藥明生物宣布在無錫擴建的全球最大使用一次性反應器的生物制藥cGMP生產(chǎn)基地全面投產(chǎn)，總產(chǎn)能達30000升，包括之前投產(chǎn)的2個1000L灌流生產(chǎn)反應器和新安裝的14個2000L流加細胞培養(yǎng)反應器。早在6月份，藥明生物還成功在香港證券市場上市交易，目前市值約500億港幣。

并購

　　2017年1月，藥明康德宣布收購臨床前藥物研發(fā)外包公司輝源生物科技。此次收購將進一步增強藥明康德從靶標驗證到先導化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的藥物研發(fā)能力，完善和擴大藥明康德一體化研發(fā)服務平臺。

　　2017年4月，賽多利斯斯泰帝(Sartorius StedimBiotech)以7250萬美元收購Umetrics。該公司總部位于瑞典馬爾默，擁有約50名員工，是一家專注于研發(fā)和生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)分析軟件供應商，年收入約1500萬美元。兩家公司從2012年底就開始合作在生物制藥行業(yè)推廣Umetrics的軟件，該軟件應用于生物制藥研發(fā)生產(chǎn)的關鍵工藝步驟，包括細胞培養(yǎng)和純化。對諸如葡萄糖和乳酸進行多因素數(shù)據(jù)分析(MVDA)，可以實時呈現(xiàn)工藝變化及其原因。實驗設計(DoE)可以高效發(fā)現(xiàn)并確定關鍵工藝參數(shù)，從而大大縮短開發(fā)周期。

　　2017年5月，賽默飛世爾宣布以72億美元收購Patheon。該公司是一家制藥合同開發(fā)和生產(chǎn)組織，在北美和歐洲擁有先進的生產(chǎn)基地，擁有約9000名員工，2016年該公司的營收約19億美元。通過對Patheon的收購，賽默飛提供的臨床試驗服務和生產(chǎn)技術服務將與Patheon的合同開發(fā)和生產(chǎn)能力形成高度互補，使得公司成為制藥和生物技術客戶更強大的合作伙伴。8月底正式完成收購。

　　2017年6月，日本JSR宣布收購SelexisSA，該公司專注于哺乳細胞系開發(fā)(CHO-K1)。Selexis將整合到JSR于2015年收購的KBI Biopharma，從而建立起“基因到GMP”的服務體系。自從2012年以來，Selexis和KBI已經(jīng)合作了共15種不同的細胞系。

　　2017年6月，KBI Biopharma宣布收購位于圣地亞哥的AllianceProtein Laboratories公司，該公司專注于生物制藥特性鑒定分析服務，包括治療性蛋白、多肽、核酸和疫苗。

　　2017年8月，MilliporeSigma宣布收購位于加拿大安大略的NatrixSeparations公司，該公司是一次性層析水凝膠過濾膜供應商。此次收購將進一步提升公司生物制藥工藝技術。Natrix同時推廣陰離子和陽離子交換膜，還在開發(fā)適合完全一次性的各種規(guī)模生物純化工藝產(chǎn)品。

　　2017年9月，三生制藥宣布與中信產(chǎn)業(yè)基金成立合資公司，并以2.9億美元收購位于加拿大安大略的Therapure Biomanfacturing公司。該公司成立于2008年，主要為治療性蛋白的研發(fā)和生產(chǎn)提供一系列服務，包括技術轉移與流程開發(fā)，分析開發(fā)與測試，工藝放大與cGMP生產(chǎn)，無菌灌裝和凍干等，該公司的藥品生產(chǎn)線擁有美國、加拿大和歐盟生物藥品cGMP生產(chǎn)資質(zhì)。

　　2017年9月，Eurofins Scientific收購分析檢測服務供應商EAGLabs，意在進入北美市場。此前在2015年，Evans Analytical Group(EAG)剛剛收購Analytical Bio-Chemistry Laboratories(ABC Laboratories)，并于2016年更名為EAG Labs。EAG Labs總部位于圣地亞哥，在全球18個城市擁有21家實驗室，除了生物制藥業(yè)務板塊，還有材料工程學和農(nóng)學板塊。該公司擁有1000名員工，年收入約2.2億美元。

　　2017年9月，Catalent以9.5億美元收購位于印第安納州的合同開發(fā)和生產(chǎn)組織Cook Pharmacia。該公司專注于細胞培養(yǎng)、處方工藝、成品生產(chǎn)和包裝，以及臨床樣品和商業(yè)化生產(chǎn)。其中劑型包括液體、凍干、預充針和卡式瓶。Cook Pharmacia擁有750名員工，年收入約1.8億美元。

　　2017年10月，龍沙收購Shire公司位于加利福尼亞Hayward的哺乳動物細胞臨床樣品生產(chǎn)基地，包括1000L和2000L一次性反應器和相關下游生產(chǎn)設施。該基地從1990年開始運營，現(xiàn)有約100名員工。

　　2017年11月，GE宣布完成收購英國Puridify公司，該公司是一家專注于生物制藥生產(chǎn)納米纖維平臺純化技術FibroSelect的初創(chuàng)型企業(yè)，現(xiàn)有17名員工。此次收購將加強公司在下游工藝樹脂和層析膜領域的實力。

　　2017年12月，JSR宣布以約26億人民幣收購中美冠科。中美冠科是一家為腫瘤和代謝類疾病研究領域提供臨床前技術服務的CRO生物公司。其擁有高質(zhì)量的且最完整的體外和體內(nèi)研究模型為客戶評估衡量候選藥物在臨床前的實際功效和藥理學特性。未來中美冠科將繼續(xù)沿著原有的戰(zhàn)略規(guī)劃進一步發(fā)展，除了目前正在做的腫瘤和代謝類疾病的藥效學，冠科可能會向毒理、生產(chǎn)等方向發(fā)展。同時借助JSR已有的大規(guī)?？贵w生產(chǎn)部門，冠科可能會在整個公司范圍內(nèi)對生命科學和新藥研發(fā)過程進行調(diào)整和布局。

合作

　　2017年2月，賽諾菲與Lonza達成戰(zhàn)略合作，在瑞士Visp建立并運營一家用于單克隆生產(chǎn)的大型哺乳動物細胞培養(yǎng)基地。雙方擁有同等權益，第一期投資總額為2.7億歐元。9月，合資公司生產(chǎn)基地開工建設。

　　2017年3月，西比曼宣布與GE醫(yī)療簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方擬在西比曼集團位于上海張江的新址設立聯(lián)合實驗室，攜手打造先進的自動化、工業(yè)化的細胞生產(chǎn)工藝體系，共同開發(fā)適應自體和異體細胞以及基因治療的個性化定制及可多元重組的先進配套生產(chǎn)工藝系統(tǒng)。11月4日，西比曼-GE醫(yī)療位于張江的聯(lián)合實驗室正式掛牌，西比曼-賽默飛細胞治療創(chuàng)新及應用中心也迎來揭牌。

　　2017年4月，賽默飛與博威宣布建立“賽默飛世爾科技—博威生物聯(lián)合抗體工程技術展示與服務中心”。該中心將配置亞太地區(qū)首條世界領先的賽默飛抗體藥物中試級智能工廠平臺SmartFactory。該中心建成后將提供多種抗體藥物合同研發(fā)生產(chǎn)(CMO)服務。

　　2017年5月，MilliporeSigma與印度Stelis公司宣布成立聯(lián)合實驗室，提供臨床前、臨床和商業(yè)化規(guī)模的工藝開發(fā)和放大生產(chǎn)服務。聯(lián)合實驗室位于Stelis Biopharma研發(fā)中心，將配備MilliporeSigma的Mobius生物工藝設備和一次性生產(chǎn)裝置，此外MilliporeSigma將提供工藝和應用支持幫助建立一次性平臺技術。

　　2017年10月，Catalent與GridTherapeutics簽署一份長期協(xié)議，為后者治療實體瘤的候選先導抗體提供開發(fā)和生產(chǎn)服務。Catalent將使用專利GPEx細胞系技術開發(fā)細胞系，并提供cGMP抗體原液生產(chǎn)服務。

　　2017年11月，藥明生物與Pall成立聯(lián)合實驗室開發(fā)單抗連續(xù)生產(chǎn)工藝。雙方簽署了為期三年的戰(zhàn)略合作協(xié)議，計劃從單個工藝點的生物制藥連續(xù)工藝運行，逐漸過渡到全工藝連續(xù)生產(chǎn)。聯(lián)合實驗室將采用Pall平臺獨特的Cadence集成式連續(xù)流生物處理系統(tǒng)，通過連續(xù)生產(chǎn)工藝與一次性使用平臺的整合，將確保工藝的靈活性，避免交叉污染，幫助企業(yè)在更少的廠房空間內(nèi)實現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)，有效降低生產(chǎn)成本。聯(lián)合實驗室最終計劃放大到多個1000升規(guī)模，抗體生產(chǎn)成本降低到15美元/克以下。

　　2017年11月，MilliporeSigma與SamsungBiologics達成戰(zhàn)略合作，共同為小型生物技術初創(chuàng)型企業(yè)提供工藝開發(fā)和臨床樣品生產(chǎn)服務。Samsung Biologics作為合同生產(chǎn)商，而MilliporeSigma除了向Samsung提供Mobius?一次性系統(tǒng)，還提供工藝開發(fā)和支持技術培訓。

　　2017年12月，MilliporeSigma宣布與IPS-IntegratedProject Services和G-CON Manufacturing合作，為后者在9月份成立的iCON基地設計平臺提供2000L單抗設施和一次性工藝技術平臺。

結語

　　縱覽2017年生物制藥外包行業(yè)大事件之后，不難發(fā)現(xiàn)MilliporeSigma最為活躍，在技術、設施、并購和合作各條戰(zhàn)線都有其身影。這并不奇怪，畢竟該公司在生物制藥服務領域產(chǎn)品線十分豐富，不僅有一次性設備和耗材，還提供工藝開發(fā)和技術服務。

　　另一家值得關注的企業(yè)是日本的JSR。這家公司以輪胎橡膠起家，與生物制藥產(chǎn)業(yè)搭上邊是因為后來也提供下游純化樹脂。最近幾年更是進一步向產(chǎn)業(yè)鏈延伸，收購KBI Biopharma、Selexis和中美冠科，進入生物藥發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)服務領域，迅速建立起完整體系，未來也是一個不可忽視的供應商。

　　此外，藥明生物也是不得不說的一家公司。2017年不僅成功在香港證券市場上市交易，還將產(chǎn)能擴充到驚人的30000L，與Pall建立聯(lián)合實驗室意在將成本控制在15美元/克以下，著實博得不少眼球。

　　行業(yè)內(nèi)其他老牌企業(yè)，如龍沙、賽默飛、勃林格殷格翰、賽多利斯，也都有大手筆操作。相信這些玩家在未來的日子里依然會扮演重要角色，助推生物制藥產(chǎn)業(yè)穩(wěn)步前進。